如何选择外用糖皮质激素类药物

　

如何选择外用糖皮质激素类药物

晋红中，吴超

摘要：外用糖皮质激素的效能由皮质类固醇的结构、浓度及剂型决定。每日使用次数增多不增加疗效。儿童外用激素后出现系统性不良反应风险更高。孕妇使用中/弱效激素较安全。新生儿低体重风险与孕期外用强效激素剂量呈正相关。

外用糖皮质激素类药物是皮肤科应用最广泛、历史最悠久的药物之一。尽管各种新型外用药物不断出现，外用糖皮质激素在皮肤科的重要地位却始终无法撼动。

研究证明，无论是短期连续使用还是长期间断使用，外用糖皮质激素均具有良好的疗效及较高安全性，迄今为止，仍是特应性皮炎等多种皮肤病的一线治疗药物。

然而，目前已上市的外用糖皮质激素种类纷繁复杂，每个种类又包括多种浓度、不同剂型，应用指征及方法不尽相同，如何在众多种类的外用激素中抽丝剥茧，合理、高效、安全地解决患者的问题呢？成功的治疗取决于准确的诊断及对外用糖皮质激素的充分了解，现将对如何选择外用糖皮质激素做一介绍。

一、适应证及禁忌证

适应症：

正确判断是否符合应用指征是选择外用糖皮质激素的前提。外用糖皮质激素的主要生理作用包括抗炎、免疫抑制、抗增生、收缩血管、凋亡或抗凋亡效应，故适用于以增生、炎症、免疫为特点的皮疹，同时，可用于缓解烧灼感和瘙痒。

超强效/强效外用糖皮质激素用于治疗斑秃、顽固的特应性皮炎、盘状红斑狼疮、角化型湿疹、扁平苔藓、皮肤硬化萎缩性苔藓、慢性单纯性苔藓、严重的接触性皮炎、银屑病、严重的手部湿疹、局限性白癜风、大疱性类天疱疮、天疱疮等。

中效外用糖皮质激素对于乏脂性湿疹、儿童或成人特应性皮炎、外阴硬化萎缩性苔藓、湿疹、疥疮结节、脂溢性皮炎、淤积性皮炎等有效。

弱效外用糖皮质激素适用于尿布皮炎、眼睑部皮炎、面部皮炎、间擦疹等疾病。其他疾病如慢性荨麻疹、婴儿肢端脓疱病等也报道有效，但证据等级较低。

禁忌症：

外用糖皮质激素的绝对禁忌证是对制剂中的组分过敏者，相对禁忌证是各种类型的皮肤感染。

二、效能

若患者符合应用指征，则糖皮质激素的效能应是首先需要考虑的问题。外用糖皮质激素的效能由皮质类固醇的结构、浓度及其剂型3个因素共同决定(表1)。

弱效激素长期、大面积使用最安全，可用于面部或皮肤薄嫩处，或用于儿童。

中效激素兼具足够的强度和良好的安全性，是多数情况下较好的选择。严重的皮疹或肥厚性皮疹如掌跖部位则可选择效能更强的激素。

强效/超强效激素除非特殊情况短期使用，否则应禁用于面部、腹股沟、腋下等皮肤薄嫩处。

剂型是影响激素效能的重要因素。某些剂型仅用于身体特定部位。软膏的润滑、封闭效果好，有利于类固醇吸收，故适用于干燥、肥厚、角化过度性皮损，不适用于多毛区域，应用于间擦部位可能引起毛囊炎；另外，软膏油性较大，由此给患者带来的不适感可能降低其依从性。乳膏透明度高，依从性好，用于急性渗出性皮疹时可较快挥发，也适用于间擦部位。

乳膏与相同药物成分的软膏相比效能较弱，封闭性较软膏差；另外，乳膏通常含有防腐剂，可能引起刺激症状及过敏反应。洗剂和凝胶的油性最小、封闭性最差。洗剂中含有酒精，利于挥发，适用于渗出性皮疹，且其易吸收、残留少，可用于多毛区域。凝胶对于渗出性皮疹效果好，可用于头皮或其他多毛区域。

三、用法及注意事项

选择合适效能的外用糖皮质激素制剂后，应确定其用法，并熟悉相应种类外用激素的注意事项(表2)。

推荐每日使用1～2次，据文献报道，使用次数增多并不增加疗效。涂抹糖皮质激素的剂量应合理，过少达不到足够疗效，过多则不良反应大。可以指尖为计量单位计算，即从一个内径为5mm的药膏管中挤出一段软膏，恰好达到由食指指端至远端指间关节横线间的距离长度的剂量，约为0.5g，可供双侧手掌均匀涂抹一遍，强效/超强效外用糖皮质激素每周应用不超过50g。

长期应用外用糖皮质激素可导致耐受。超强效外用糖皮质激素连续应用不超过3周。若需延长使用时间，应先逐渐减量、防止反跳，间隔至少1周后再使用，这种间歇疗法可重复进行。弱效/中效激素在非间擦部位、非面颈部使用不超过3个月，则较少出现不良反应。由于水合作用可促进激素吸收，因此沐浴后使用可提高外用糖皮质激素的疗效。封包疗法可增强外用糖皮质激素吸收，但忌用于面部或间擦部位。

四、不良反应及对策

医生应熟悉外用糖皮质激素的不良反应。不良反应出现的风险取决于类固醇的结构、浓度、剂型、使用剂量、使用频率、应用部位以及患者年龄、使用方式、皮肤屏障状态等因素。为降低使用风险，在满足疗效的同时，尽量选择效能弱的外用糖皮质激素，且应用时间尽量短。

系统性不良反应：

系统性不良反应较少出现，主要包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)抑制、类库欣综合征、眼压升高、青光眼、白内障、股骨头坏死、高血糖、高血压、儿童发育迟缓、身材矮小等。

据文献报道，系统性不良反应的发生与长期、不规律外用强效或超强效激素有关，且激素效能越强，出现概率越高。Tempark等回顾性分析了21例外用糖皮质激素后出现库欣综合征的成人患者，其中最容易导致库欣综合征的是外用丙酸氯倍他索。对于慢性皮肤病患者，若长期外用糖皮质激素，应警惕出现肾上腺功能不全或其他系统性不良反应。大部分关于外用糖皮质激素导致肾上腺功能不全的报道，多见于患严重慢性皮肤病的婴儿和儿童患者。儿童患者风险高，可能与其体表面积与体质量的比值较高有关；另外，儿童皮肤屏障功能不完善，糖皮质激素更易经皮吸收。一项研究观察了成人和儿童患者同样应用强效激素后HPA轴受抑制的程度，停药2d后成人HPA轴功能即可恢复，而儿童则需要更长恢复时间。

局部不良反应：

局部不良反应包括激素依赖或反跳、诱发或加重局部感染、萎缩纹或皮肤萎缩、皮肤色素异常、接触性皮炎、毛细血管扩张、多毛等。

激素依赖或反跳引起的皮疹可分为红斑水肿型皮疹和丘疹脓疱型皮疹。红斑水肿型皮疹以红斑、脱屑、水肿为特征，多伴有灼热感。治疗时可将激素逐渐减量，冷湿敷皮疹处，或外用有收敛作用的温和制剂。丘疹脓疱型皮疹如玫瑰痤疮，表现为丘疹、脓疱、伴有红斑，但很少出现水肿、浮肿、灼热或刺痛感。

丘疹、脓疱或红斑暴发时可短期口服四环素或红霉素。应避免外用糖皮质激素治疗细菌或真菌感染，皮疹表现逐渐不典型并加重，强效激素甚至可导致深部真菌感染(Majocchi肉芽肿)。严重、持续、复发性真菌感染应尽量避免抗真菌制剂和激素的复合制剂。

所有的外用糖皮质激素均可导致皮肤萎缩，强效激素、封包、薄嫩皮肤处应用或年龄大的患者更容易出现皮肤萎缩，面部、手背、间擦部位容易出现皮肤萎缩。皮肤萎缩经常出现在停用激素的几个月后。联合应用0.1%外用维甲酸类药物可减少皮肤萎缩出现的风险。

外用糖皮质激素还可导致色素减退，在深肤色人中易出现，停用激素后色素可再生。

另外，外用糖皮质激素可导致少数患者发生接触性皮炎，大部分病例系因接触了外用糖皮质激素类药物中的防腐剂、羊毛脂或基质中其他组分。非氟化的激素更容易引起接触性皮炎，如氢化可的松、布地奈德等。

五、减量及维持治疗

应用1～2周后若病情得以控制，则换为强度较低的外用糖皮质激素维持治疗。维持治疗的方案有以下两种：

①长疗程间歇疗法：即皮损消退后，每周主动间歇使用1～2d，疗程半年；

②序贯疗法：每日使用激素与非激素制剂各一次，至皮损完全消退后，再使用非激素制剂间歇维持治疗。若皮炎、湿疹类疾病外用糖皮质激素1～2周后仍无明显疗效，应再次考虑诊断是否正确。

六、特殊人群中的应用

长期大量外用糖皮质激素可导致动物先天性畸形，但人类中缺乏足够证据证明孕妇外用糖皮质激素的安全性，美国食品与药品管理局(FDA)将外用糖皮质激素列为妊娠分级C级[对胎儿有危害(致畸或流产)但对孕妇有益，需权衡利弊后慎用]。

某些临床研究报道孕妇长期外用大量强效激素可能与新生儿低体质量、婴儿颌面部畸形、胎盘重量减轻、血浆皮质醇水平降低有关。

而英国一项大型的队列研究囊括了例孕期曾外用过激素的孕妇及例孕期未曾外用过激素的孕妇，结果证明孕妇外用糖皮质激素与胎儿颌面部畸形、早产、死胎、Apgar评分低、分娩方式均无明显相关性。

另一项队列研究纳入例末次月经前85d至分娩前曾使用过外用糖皮质激素的孕妇和例未使用过外用糖皮质激素的孕妇，结果证明：妊娠期外用糖皮质激素和胎儿颌面部畸形(唇腭裂)、早产、胎儿死亡(流产/死产)无关联性；相反，妊娠期或妊娠前期外用强效/超强效激素则与胎儿生长受限具有显著相关性。结合之前报道的数据，新生儿低体质量发生的风险与外用强效激素的剂量有关，剂量越大，风险越大。

因此，若孕妇需要使用激素，可使用弱效/中效激素。若必须外用强效/超强效激素，则须维持最小剂量，且密切监测胎儿生长，提供适当的产科保健，警惕胎儿生长受限。外用糖皮质激素是否经乳汁排泄暂不明确，若必须应用，可于哺乳后立刻外用于乳房，以拉长与下次哺乳的间隔时间。

儿童患者一般选择弱效/软性外用糖皮质激素，如糠酸莫米松。除非临床特别需要或药品特别说明，慎用强效/超强效激素。婴儿尿布区忌用软膏，因软膏封闭性强，外用于尿布区域会增加类固醇吸收。多数激素没有明确的年龄限制，强效激素卤米松的说明书指出2岁以下儿童可以应用，但连续使用不应超过7d。儿童眼睑部位和生殖器部位尽量不外用糖皮质激素。

选择合适的外用糖皮质激素的同时，注意消除患者对激素的恐慌。只要遵循足够强度、足够剂量、合理应用这3点选择外用糖皮质激素的原则，外用糖皮质激素可成为医生的良好帮手。

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